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ESMO重磅:合成致死再发威!PARP抑制剂奥拉帕利两项重要

ESMO重磅:合成致死再发威!PARP抑制剂奥拉帕利两项重要

2019-11-06 13:10:05

许多新型抗癌药物的目标是充分开花并具有广谱抗癌作用,但这一目标并不容易实现。近年来sturm und drang的免疫疗法确实令人耳目一新,但是pd-1/l1抑制剂呢,它们正在快速发展?

在欧洲肿瘤和内科学会(esmo)最近的年会上,公布了parp抑制剂olaparib的两项重要的三期试验结果,卵巢癌和前列腺癌均在[1-2]获得成功治疗!包括今年年中胰腺癌治疗的突破提问时间:parp抑制剂中文名称的后缀是什么?,在“合成死亡”领域的领导者是个好消息。

[3]

(照片来源:剑桥大学)

合成死亡、parp抑制剂和brca1/2基因的名称对奇点蛋糕的老朋友来说不应该太陌生,但是当你从过去的经验中学习时,回顾它们是很好的。简而言之,parp抑制剂的抗癌机制是利用癌细胞的缺陷进行dna损伤修复。

每时每刻,人体内的细胞都可能因各种内源性或外源性因素而遭受dna损伤,而每个细胞每天都被损伤近100,000次[4】。然而,由于细胞中精确而有效的dna修复系统,细胞中因损伤导致的基因突变数量要比这少得多。

例如,修复dna单链断裂涉及parp-1/2酶,而更严重的双链断裂涉及非同源末端连接(nhej)和涉及brca蛋白的同源重组(hr)修复。前者速度快但不精确,这可能导致细胞失误,而后者速度慢但精确。

在这幅图中,ssb和dsb分别代表单链和双链断裂。

(照片来源:自然评论临床肿瘤学)

基因突变对于细胞的癌变是不可或缺的,因此与正常细胞相比,癌细胞的dna修复系统必然存在一些问题。然而,为了保持自身的稳定性,癌细胞不能完全放弃dna修复。它们经常被部分关闭。例如,对于brca基因突变的癌细胞,同源重组修复是无效的。

在这样做的时候,癌细胞实际上是在埋雷。

例如,如果brca1/2突变,精确的双链修复将会丢失。如果parp酶的单链修复路径再次被阻断,只有非同源的末端连接将被修复。这种修复越多,致命错误的可能性就越大。癌细胞迟早会被杀死,因为dna无法修复!

这是parp抑制剂抗癌的理论基础。其原理被称为“合成死亡”(synthetic death),即两种特定基因突变可以同时导致死亡,但当突变单独发生时不会造成致命伤害的现象。这里的两个基因分别指被抑制剂[5]切断的突变brca基因和parp途径。

奥拉帕里是第一个正式上市的parp抑制剂。它于2014年被批准用于治疗携带brca1/2突变的卵巢癌患者。此后,它不断扩大其在卵巢癌中的应用范围,并于2018年进入乳腺癌领域。

奥拉帕里的成功实际上绕了一点弯路。

(照片来源:freerange)

此次esmo年会上宣布的Olapari首次成功试验来自卵巢癌,这是parp抑制剂的主要战场。目前,parp抑制剂的使用主要是维持疗法,即铂类药物化疗后,用于延缓患者化疗后疾病进展的完全/部分缓解。

除了延缓疾病的发展,维持疗法还有另一个意义:延缓癌细胞化疗耐药性的发展。卵巢癌的主要特征之一是容易复发,这就需要化疗和其他方法的再治疗,使癌细胞可能产生耐药性。一旦铂类药物对化疗产生耐药性,患者的治疗选择将受到严重限制。

因此,维持卵巢癌的治疗地位非常重要,parp抑制剂是最引人注目的。例如,奥拉帕里可将无进展生存期(pfs)从5.5个月延长至19.1个月,应用于携带brca1/2突变并接受两轮化疗的患者,从而将疾病进展风险降低70%[6]!

Parp抑制剂不仅疗效好,而且其应用范围不断扩大。例如,奥拉帕作为[7号患者第一轮化疗后的一线维持治疗,已经实现了70%的相对风险降低,或者已经用于接受了三、四轮或更多轮化疗的患者。

这种维持疗法的效果使许多专家相信卵巢癌正在迅速成为一种慢性病。

(照片来源:pixabay)

这次发布的paola-1试验也是一线维持治疗,但有两大区别:第一是治疗方案,对照组的维持治疗是贝伐单抗,奥拉帕利组与贝伐单抗联合使用。第二是患者群体的扩大,不仅限于携带brca1/2突变的患者。

试验结果显示,在paola-1试验中登记的所有806名患者(2:1组)中,奥拉帕利和贝伐单抗联合治疗组的pfs达到22.1个月,比贝伐单抗单一治疗组的16.6个月多,患者疾病进展的风险相对降低了41%!

根据亚组分析,olapari+bevacizumab联合治疗的益处主要来自同源重组缺陷(hrd)基因突变的患者。例如,当治疗brca1/2突变患者时,两种治疗方案的pfs为37.2个月至21.7个月,患者的疾病进展和死亡风险降低了69%。

对于不携带brca1/2突变但有其他hrd基因突变的患者,联合治疗也是有效的。患者的pfs从16.6个月延长至28.1个月,疾病进展的风险相对降低了57%。然而,当应用于没有hrd突变的患者时,联合治疗的益处并不大。

因此,联合治疗计划的最终用途仍有待当局决定。

实验中联合治疗的安全性与贝伐单抗单一治疗的整体安全性没有显著差异。paola-1的成功,加上此前solo-1/2/3系列测试的良好表现,使Olapari能够进一步覆盖卵巢癌维持治疗的整个过程,并接近实现“游戏清除”。

然而,Olapari的第二个成功始于一组接受测试的患者——转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)。这么长的名字真的让人头晕,但是仔细观察就会发现转移癌和前列腺癌是很容易理解的,重点是“去势抵抗性”。

去势在这里指的是前列腺癌治疗中的雄激素剥夺疗法(adt)。前列腺癌细胞非常依赖雄激素,因此adt的初始疗效一般较好,但癌细胞迟早会对传统adt疗法产生耐药性,即“去势抵抗性”。

已经产生耐药性并被证明是久经沙场的癌细胞的凶猛程度肯定更高。除了转移之外,没有必要多说治疗的困难,是吗?一旦达到转移阶段,无论是新的内分泌治疗、化疗还是免疫治疗,目前疗效都不令人满意。

前列腺癌防治的“蓝丝带”,很多人真的没听过吗?

(照片来源:pixabay)

事实上,近年来,mcrpc患者的5年生存率已从10%提高到近30%[8],但与早期患者5年生存率超过90%的数字相比,还有很大差距。特别是对于新内分泌治疗后的患者,目前的治疗仍然缺乏可靠证据支持的有效方案。

治疗需要新的方向。基因组分析表明,与同源重组修复(hrr)相关的基因突变(如brca1/2和atm)以及其他dna损伤修复途径中的基因突变的患者占mcrpc的近1/4[9]。理论上,这些患者不是parp抑制剂的合适组?

2015年公布的二期试验数据显示,在治疗具有dna损伤修复途径基因突变的mcrpc患者时,奥拉帕里(Olapari)的复合应答率(包括影像肿瘤缓解、前列腺特异性抗原减少至少50%、血液中循环癌细胞减少至5/7.5毫升以下)高达88%[10]。有了这样好的数据,进行第三阶段测试是很自然的。

这次宣布的第三阶段试验包括387名mcrpc患者,他们携带hrr相关基因突变,并在用醋酸阿比特龙或恩扎鲁明治疗后进展。将患者分为2:1组,采用奥拉帕利和新内分泌疗法(医生选择醋酸阿比特龙或恩扎鲁明)进行治疗。

测试进一步细分了病人。245例brca1/2和atm突变患者被分配到队列a,142例具有12个hrr相关基因突变的患者被分配到队列b,试验的主要终点,通过影像检查评估的无进展生存期(rpfs)是队列a的数据。

奥拉帕里给了什么样的回答?从数据来看,Olapari的rpf达到7.39个月,明显好于对照组的3.55个月!另一方面,Olapari在次要终点如客观缓解率(33.3%对2.3%)和总生存期(18.5个月对15.1个月)方面整体优于对照组。

从这次esmo年会可以看出,parp抑制剂真的很抢手——年会主会议厅发布的14项测试结果中有6项来自parp抑制剂,这甚至超过了免疫疗法!

奥拉帕里作为领袖也不例外。这两项试验的成功和胰腺癌的突破,使卵巢癌和乳腺癌后开辟新的适应症成为非常有希望的。对其他癌症物种的测试也带来了即将到来的“合成死亡”的全面开花。

参考:

1.ray-coquard il,pautier p,pignata s,等人,iii期paola-1/engot-ov25试验:olaparib+bevacizumab(bev)作为维持疗法,用于新诊断的晚期卵巢癌(oc)患者(pts),采用铂类化疗(pch)加bev治疗。提交人:esmo congress 2019,barcelona,spain,9月27日至10月1日。lba2_pr。

2.m. hussain等人,deep:ol aparib与enzalutamide或abiraterone治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的三期研究,伴有同源重组修复(hrr)基因改变。提交人:esmo congress 2019,barcelona,spain,9月27日至10月1日。lba12_pr。

[3]戈兰t,哈梅尔p,雷尼m,等.种系brca突变转移性胰腺癌的奥拉帕里维持治疗[[]。新英格兰医学杂志,2019年。

《dna损伤、衰老和癌症[》。新英格兰医学杂志,2009,361(15): 1475-1485。

[5]皮利普,唐c,米尔斯g b,等.针对癌症中dna损伤反应的最新策略[j]。《自然评论临床肿瘤学》, 2019,16(2): 81-104。

6 .普杰德-劳莱恩、莱德曼、塞勒·f等人的奥拉帕里片剂作为铂敏感、复发性卵巢癌和brca1/2突变(solo2/engot-ov21)患者的维持治疗:一项双盲、随机、安慰剂对照的3期试验,[。柳叶刀肿瘤学,2017,18(9): 1274-1284。

7.moore k n,colombo n,scambia g,et al. maintenance olaparib在新诊断的晚期卵巢癌患者中的应用[[]。新英格兰医学杂志,2018,379(26): 2495-2505。

8.francini e,gray k p,shaw g,等.在基于医院的注册中心,新的系统疗法对转移性去势抵抗性前列腺癌患者(pts)总生存率的影响([j .)。临床肿瘤学杂志,2018,36(6_suppl): 203。

[9]罗宾逊,范艾伦,吴永明,等.晚期前列腺癌的综合临床基因组学[.cell,2015,161(5): 1215-1228。

[10]马特奥,卡雷拉,桑德胡,等.转移性前列腺癌中的dna修复缺陷和奥拉帕里[[]。新英格兰医学杂志,2015,373(18): 1697-1708。

资料来源:freerange

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